ЗНАЧЕНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИ ДЕТЕРМИНИРОВАННОГО ДЕФИЦИТА ФЕРМЕНТОВ ФОЛАТНОГО ЦИКЛА В ПАТОГЕНЕЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ АУТИСТИЧЕСКОГО СПЕКТРА
Ключові слова:
аутистический спектр, цикл фолиевой кислоты, первичный иммунодефицитАнотація
Постановка проблемы. Результаты мета-анализа рандомизированных контролируемых клинических исследований указывают на ассоциацию генетического де- фицита фолатного цикла и расстройств спектра аутизма у детей. Анализ последних исследований и публикаций. Имеется ряд доказательств участия иммунной системы в патогенезе расстройств спектра аутизма, включая ассоциацию с иммунодефицита- ми и локусами гистосовместимости, случаи развития аутизма после нейроинфекций и аутоиммунных энцефалитов, аномально высокую микробную нагрузку, эффективность иммунотерапии. Формулировка цели статьи: Цель – изучить генетические, биохимиче- ские и иммунологические изменения у детей с расстройствами аутистического спектра, ассоциированными с генетическим дефицитом фолатного цикла. Изложение основного материала. Результаты анализа генетических тестов указывают, что у большинства детей исследуемой группы отмечалось 2–4 полиморфизма в генах ферментов фолатного цикла (88% случаев), а соотношение гомо- и гетерозиготных форм можно представить как 1,2 к 1,0. Анализ полученных нами результатов изучения биомаркеров в исследуемой группе показал феномен гипергомоцистеинемии в 88% случаев (p<0,05; Z<Z0,05), одна- ко отмечалась значительная флуктуация уровня сывороточной концентрации гомо- цистеина в зависимости от ряда факторов. Результаты изучения иммунного статуса показали, что генетический дефицит фолатного цикла путем гипергомоцистеинемии приводит к развитию особой формы первичного иммунодефицита с вариабельным имму- нологическим фенотипом, но преимущественным вовлечением NK- и NKT-клеток (р=0,01), СD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов и миелопероксидазы фагоцитов (р=0,05), что предо- пределяет резкое снижение резистентности к внутриклеточным микроорганизмам, опу- холям и склонность к развитию системного воспаления, аутоиммунных реакций, включая антимозговой аутоиммунитет, и реакций гиперчувствительности замедленного типа. Выводы и перспективы дальнейших исследований. Дети с расстройствами спектра аутизма, ассоциированными с генетическим дефицитом фолатного цикла, являются иммуноскомпрометированными лицами. Мы предлагаем особую форму первичного имму- нодефицита, отмечающуюся в таких случаях, определять, как «иммунодефицит, ассоци- ированный с генетическим нарушением фолатного цикла». Эти данные открывают пер- спективы обоснованной апробации иммунотерапии при расстройствах спектра аутизма, связанных с генетическим дефицитом энзимов цикла фолиевой кислоты.
Посилання
Abe, I. Shirato, K. and Hashizume, Y. (2013) Folate-deficiency induced cell-specific changes in the distribution of lymphocytes and granulocytes in rats. Environ Health Prev. Med., vol. 18(1), pp. 78–84.
Bhatnagar, N. Wechalekar, A. and McNamara, C. (2012) Pancytopenia due to severe folate deficiency. Intern. Med. J., vol. 42(9), pp. 1063–1064.
Binstock, T. (2001) Intra-monocyte pathogens delineate autism subgroups. Med. Hypotheses, vol. 56(4), pp. 523–531.
Borges, M. C. Hartwig, F. P. Oliveira, I. O. and Horta, B. L. (2016) Is there a causal role for homocysteine concentration in blood pressure? A Mendelian randomization study. Am. J. Clin. Nutr, vol. 103(1), pp. 39–49.
Courtemanche, C. Elson-Schwab, I. Mashiyama, S.T. (2004) Folate deficiency inhibits the proliferation of primary human CD8+ T lymphocytes in vitro. J. Immunol., vol. 173(5), pp. 3186–3192.
DelGiudice-Asch, G. Simon, L. and Schmeidler, J. (1999) Brief report: a pilot open clinical trial of intravenous immunoglobulin in childhood autism. Autism Dev. Disord, vol. 29(2), pp. 157–160.
Frye, R. E. (2015) Metabolic and mitochondrial disorders associated with epilepsy in children with autism spectrum disorder. Epilepsy Behav, vol. 47, pp. 147–157.
Inaoka, M. (2005) Innate immunity and hypersensitivity syndrome. Toxicology. vol. 209(2), pp. 161–163.
Mora, M. Quintero, L. Cardenas, R. (2009) Association between HSV-2 infection and serum anti-rat brain antibodies in patients with autism. Invest. Clin., vol. 50(3), pp. 315–326.
Nicolson, G. L. Gan, R. Nicolson, N. L. and Haier, J. (2007) Evidence for Mycoplasma ssp., Chlamydia pneunomiae, and human herpes virus-6 coinfections in the blood of patients with autistic spectrum disorders. J. Neurosci Res, vol. 85(5), pp. 1143–1148.
Partearroyo, T. Úbeda, N. and Montero, A. (2013) Vitamin B(12) and folic acid imbalance modifies NK cytotoxicity, lymphocytes B and lymphoprolipheration in aged rats. Nutrients, vol. 5(12), pp. 4836–4848.
Pu, D. Shen, Y. and Wu, J. (2013) Association between MTHFR gene polymorphisms and the risk of autism spectrum disorders: a meta-analysis. Autism Res, vol. 6(5), pp. 384–392.
Russo, A. J. Krigsman, A. Jepson, B. and Wakefield, A. (2009) Low serum myeloperoxidase in autistic children with gastrointestinal disease. Clinical and Experimental Gastroenterology, vol. 2, pp. 85–94.
Santaella, M. L. Varela, Y. Linares, N. Disdier, O. M. (2008) Prevalence of autism spectrum disorders in relatives of patients with selective immunoglobulin A deficiency. P. R. Health. Sci J, vol. 27(3), pp. 204–208.
Schleinitz, N. Vély, F. Harlé, J. N. and Vivier, E. (2010) Natural killer cells in human autoimmune diseases. Immunology, vol. 131(4), pp. 451–458.
Schoendorfer, N. C. Obeid, R. and Moxon-Lester, L. (2012), Methylation capacity in children with severe cerebral palsy. Eur. J. Clin. Invest., vol. 42(7), pp. 768–776.
Singh, V. K. Lin, S. X. and Yang, V. C. (1998) Serological association of measles virus and human herpesvirus-6 with brain autoantibodies in autism. Clin. Immunol. Immunopathol, vol. 89(1), pp. 105–108.
Troen, A. M. Mitchell, B. and Sorensen, B. (2006) Unmetabolized folic acid in plasma is associated with reduced natural killer cell cytotoxicity among postmenopausal women. J. Nutr, vol. 136(1), pp. 189–194.
