КОРЕКЦІЯ ПРООКСИДАНТНО-АНТИОКСИДАНТНОГО ДИСБАЛАНСУ ПРИ ДОКСОРУБІЦИН-ІНДУКОВАНІЙ КАРДІОМІОПАТІЇ БЕЗКЛІТИННИМИ КРІОКОНСЕРВОВАНИМИ БІОЛОГІЧНИМИ ЗАСОБАМИ
DOI:
https://doi.org/10.32689/2663-0672-2025-3-5Ключові слова:
антрациклінова кардіоміопатія, доксорубіцин, оксидативний стрес, антиоксидантна система, перекисне окиснення ліпідів, супероксиддисмутаза, каталаза, глутатіонпероксидаза, глутатіон, кріоекстракт серця, кріоекстракт селезінки, кондиціоноване середовище мезенхімальних стовбурових клітин, безклітинні кріоконсервовані біологічні засоби, карведилол, кардіопротекціяАнотація
Антрациклінові цитостатичні препарати, зокрема доксорубіцин, є невід’ємною складовою сучасних протипухлинних схем лікування, проте їх тривале застосування супроводжується високим ризиком розвитку серцевої недостатності через виражену кардіотоксичність. Основним механізмом ушкодження серця є надмірне утворення активних форм кисню, посилення процесів перекисного окиснення ліпідів і виснаження ферментативних систем антиоксидантного захисту. Ефективних засобів комплексної профілактики таких ушкоджень бракує. Перспективу становлять безклітинні кріоконсервовані біологічні засоби, здатні відновлювати редокс-рівновагу, стабілізувати мембрани кардіоміоцитів і стимулювати репаративні процеси, що обґрунтовує доцільність їх порівняльного вивчення в умовах доксорубіцин-індукованої кардіоміопатії. Мета роботи – оцінити здатність кріоекстракту серця, кріоекстракту селезінки та кондиціонованого середовища мезенхімальних стовбурових клітин відновлювати прооксидантно-антиоксидантну рівновагу при доксорубіцин-індукованій кардіоміопатії щурів. Матеріали та методи дослідження. Дослідження виконано на самцях щурів із відтвореною моделлю хронічної доксорубіцин-індукованої кардіоміопатії. Тварин розподілено на 6 груп: інтактні, контроль без лікування, а також групи, що отримували карведилол, кріоекстракт серця, кріоекстракт селезінки або кондиціоноване середовище мезенхімальних стовбурових клітин. Засоби вводили профілактично-лікувально у стандартизованих дозах. Визначали вміст тіобарбітуровокислот-реактивних продуктів, активність каталази, супероксиддисмутази, глутатіонпероксидази та рівень відновленого глутатіону. Розраховували антиоксидантно-прооксидантний індекс. Статистичну обробку виконували з перевіркою нормальності розподілу та рівності дисперсій. Результати та їх обговорення. У тварин із доксорубіцин-індукованою кардіоміопатією спостерігалося суттєве підвищення рівня продуктів перекисного окиснення ліпідів, зниження активності супероксиддисмутази, каталази й глутатіонпероксидази, а також зменшення концентрації відновленого глутатіону. Це свідчило про виражений оксидативний стрес і виснаження антиоксидантного резерву серця. Карведилол та кріоекстракт серця знижували інтенсивність перекисних процесів і частково відновлювали ферментативну активність. Кріоекстракт селезінки виявляв слабші коригувальні властивості. Найвиразніший ефект спостерігався у групі тварин, які отримували кондиціоноване середовище мезенхімальних стовбурових клітин: рівень продуктів перекисного окиснення ліпідів зменшувався, а активність ферментів антиоксидантного захисту та вміст глутатіону відновлювалися до значень, близьких до інтактних. Антиоксидантно-прооксидантний індекс достовірно зростав, що свідчить про нормалізацію редокс-гомеостазу. Отримані результати підтверджують комплексну антиоксидантну та мембраностабілізуючу дію безклітинних кріоконсервованих біологічних засобів. Висновки. Безклітинні кріоконсервовані біологічні засоби ефективно знижують інтенсивність оксидативного стресу при доксорубіцин-індукованій кардіоміопатії. Найвищу ефективність продемонструвало кондиціоноване середовище мезенхімальних стовбурових клітин, яке нормалізувало прооксидантно-антиоксидантний баланс, активність ферментів антиоксидантної системи та рівень глутатіону. Кріоекстракт серця виявив помірну дію, кріоекстракт селезінки – менш виражений ефект. Отримані результати підтверджують перспективність подальших досліджень цих біологічних засобів для створення нових кардіопротекторних препаратів.
Посилання
Беспалова І. Г. Пептидний склад та біологічна дія екстрактів кріоконсервованих фрагментів селезінки свиней та шкіри поросят: дис. ... канд. біол. наук: 03.00.19 – Кріобіологія. Харків, 2016. 162 с. URL: https://nrat.ukrintei.ua/searchdoc/0416U004539/
Бизов В. В. Одержання екстракту з кріоконсервованих фрагментів ксеноселезінки та його застосування при абсцесах легенів: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.35 – Кріомедицина. Харків, 2002. 147 с. URL: https://nrat.ukrintei.ua/searchdoc/0402U002111/
Гальченко С. Є. Кріоконсервування фрагментів органів ссавців і біологічна дія одержаних з них водно-сольових екстрактів: дис. ... д-ра біол. наук: 03.00.19 – Кріобіологія. Харків, 2007. 277 с. URL: https://nrat.ukrintei.ua/searchdoc/0507U000372/
Гальченко С. Є., Шкодовська Н. Ю., Сандомирський Б. П., Грищенко В. І. Патент України № 64381. Спосіб отримання екстрактів ксеногенних органів. № заявки 2003054649. Заявлено 22.05.2003; Опубл. 16.02.2004. Бюл. № 2.
Гладких Ф. В. Оцінка впливу кондиціонованого середовища мезенхімальних стовбурових клітин та кріоекстрактів біологічних тканин на прояви цитолітичного синдрому при експериментальному аутоімунному гепатиті. Одеський медичний журнал. 2024. Т. 6, № 191. С. 45–50. DOI: https://doi.org/10.32782/2226-2008-2024-6-8
Гладких Ф. В. Характеристика впливу безклітинних кріоконсервованих біологічних засобів на антиоксидантно-прооксидантний гомеостаз у тканинах серця на моделі аутоімунного міокардиту. Health & Education. 2024. Т. 2. С. 23–30. DOI: https://doi.org/10.32782/health-2024.2.4
Гладких Ф. В., Лядова Т. І., Коморовський Р. Р., Чиж М. О. Ультразвукова характеристика функціональних змін міокарда при застосуванні кондиціонованого середовища мезенхімальних стовбурових клітин на моделі аутоімунного міокардиту. Український кардіологічний журнал. 2024. Т. 31, № 6. С. 35–46. DOI: https://doi.org/10.31928/2664-4479- 2024.6.3546
Гладких Ф. В., Лядова Т. І., Чиж М. О., Коморовський Р. Р., Бабаєва Г. Г., Матвєєнко М. С. Кардіоселективність кріобіотехнологічних засобів у терапії серцево-судинних захворювань. Монографія. Вінниця: Твори, 2025. 384 с. DOI: https://doi.org/10.46879/2025.4
Гладких Ф. В., Лядова Т. І., Чиж М. О., Матвєєнко М. С., Коморовський Р. Р. Ехокардіографічна оцінка впливу кріоекстрактів плаценти та селезінки на функціональний стан міокарда при експериментальному аутоімунному міокардиті. Здоров’я суспільства. 2024. Т. 14, № 2. С. 16–24. DOI: https://doi.org/10.32782/2306-2436.14.2.2024.314
Гладких Ф. В., Лядова Т. І., Чиж М. О., Матвєєнко М. С., Коморовський Р. Р. Порівняльна характеристика морфофункціонального стану серця при застосуванні кріоекстракту плаценти та кріоекстракту селезінки на моделі аутоімунного міокардиту за даними ультразвукового дослідження. Сучасна медицина, фармація та психологічне здоров’я. 2024. Т. 4 (18). С. 27–36. DOI: https://doi.org/10.32689/2663-0672-2024-4-4
Гладких Ф. В., Чиж М. О., Кошурба І. В., Бєлочкіна І. В., Коморовський Р. Р., Марченко М. М., Кошурба Ю. В. Антрациклінові ушкодження серця та вплив кріоекстракту плаценти на стан міокарда при доксорубіциновій кардіоміопатії. Український радіологічний та онкологічний журнал. 2023. Т. 31, № 2. С. 190–205. DOI: https://doi.org/10.46879/ ukroj.2.2023.190-205
Глоба В. Ю. Застосування кріоконсервованих культур клітин та нейротрофічних факторів при експериментальній інфравезікальній обструкції: дис. ... PhD: 222 – Медицина. Харків, 2021. 156 с. URL: https://nrat.ukrintei.ua/searchdoc/0821U100913/
Закон України № 3447-IV «Про захист тварин від жорстокого поводження» (зі змінами). Відомості Верховної Ради України. 2006. № 27. С. 230. URL: https://zakon.rada.gov.ua/laws/show/3447-15#Text.
Ракетська О. О., Чекман І. С., Горчакова Н. С., Бєленічев І. Ф. Вплив яктону та мексикору на показники енергетичного обміну у міокарді щурів в умовах доксорубіцинової кардіоміопатії. Вісник проблем біології та медицини. 2015. Т. 2, № 3. С. 214–217.
Резніков О. Г. Загальні етичні принципи експериментів на тваринах. Перший національний конгрес з біоетики. Ендокринологія. 2003. Т. 8, № 1. С. 142–145.
Степанюк Г. І., Іванова Е. Г., Іванова Н. І. Вплив вінборону на розвиток оксидативного стресу при експериментальній доксорубіциновій кардіоміопатії за динамікою біохімічних показників. Фармакологія та лікарська токсикологія. 2010. Т. 4, № 17. С. 56–59.
Степанюк Г. І., Сокирко М. В., Степанюк Н. Г., Гладких Ф. В., Короткий Ю. В. Оцінка кардіопротекторної дії 1-(1-адамантил-1-етокси)-3-(N-метилморфоліній)-2-пропанол йодиду (ЮК-76) в умовах експериментального адреналінового ушкодження міокарда. Одеський медичний журнал. 2016. № 6 (158). С. 26–32. DOI: https://doi.org/10.5281/ zenodo.7907521
Стефанов О. В., ред. Доклінічні дослідження лікарських засобів. Методичні рекомендації. Київ: Авіцена, 2001. 527 с. URL: https://pubmed.com.ua/xmlui/handle/123456789/77
Чиж М. О., Бєлочкіна І. В., Глоба В. Ю., Слєта І. В., Михайлова І. П., Гладких Ф. В. Ультразвукове дослідження серця щурів після експериментального ураження епінефрином та застосування ксеноекстракту серця. Вісник Харківського національного університету імені В. Н. Каразіна. Серія Медицина. 2024. Т. 32, № 2 (49). С. 185–197. DOI: https://doi.org/ 10.26565/2313-6693-2024-49-06
Чиж М. О., Гальченко С. Є., Гладких Ф. В., Бизов В. В., Рогоза Л. А., Бєлочкіна І. В., Слєта І. В. Безклітинні кріоконсервовані біологічні засоби: технологія отримання та визначення складу. Монографія. Вінниця: Твори, 2024. 264 с. DOI: https://doi.org/10.46879/2024.1
Чиж М. О., Гальченко С. Є., Гладких Ф. В., Лядова Т. І., Бизов В. В., Рогоза Л. А., Беспалова І. Г., Бєлочкіна І. В., Слєта І. В., Матвєєнко М. С., Кошурба І. В., Глоба В. Ю. Метаболічні, регенеративні та імунологічні властивості водно-сольових екстрактів кріоконсервованих тканин. Монографія. Вінниця: Твори, 2025. 296 с. DOI: https://doi.org/10.46879/2025.5
Чиж М. О., Гладких Ф. В., Лядова Т. І., Матвєєнко М. С., Коморовський Р. Р. Кріоекстракт серця як модулятор глікогенолізу в умовах експериментальної міокардіодистрофії. Східноукраїнський медичний журнал. 2025. Т. 13, № 3. С. 712–722. DOI: https://doi.org/10.21272/eumj.2025;13(3):712-722
Чиж М. О., Гладких Ф. В., Лядова Т. І., Матвєєнко М. С., Коморовський Р. Р. Метаболічні зміни в міокарді під час ураження, викликаного адреналіном, та вплив кріоекстракту серця на метаболізм лактату-пірувату. Український журнал серцево-судинної хірургії. 2025. Т. 33, № 2. С. 53–61. DOI: https://doi.org/10.63181/ujcvs.2025.33(2).53-61
Чиж М. О., Матвєєнко М. С., Гладких Ф. В., Лядова Т. І., Коморовський Р. Р., Козлова Т. В. Оцінка кардіопротекторної активності кріоекстракту серця на моделі адреналінової міокардіодистрофії за показниками вільнорадикального окиснення. The Journal of V. N. Karazin Kharkiv National University. Series Medicine. 2025. Вип. 33, № 2 (53). С. 178–193. DOI: https://doi.org/10.26565/2313-6693-2025-53-02
Afonso A. I., Amaro-Leal A., Machado F., Rocha I., Geraldes V. Doxorubicin dose-dependent impact on physiological balance – a holistic approach in a rat model. Biology (Basel). 2023. Vol. 12, № 7. P. 1031. DOI: https://doi.org/10.3390/biology12071031
Alanazi A. M., Fadda L., Alhusaini A., Ahmad R., Hasan I. H., Mahmoud A. M. Liposomal resveratrol and/or carvedilol attenuate doxorubicin-induced cardiotoxicity by modulating inflammation, oxidative stress and S100A1 in rats. Antioxidants (Basel). 2020. Vol. 9, № 2. P. 159. DOI: https://doi.org/10.3390/antiox9020159
Arozal W., Watanabe K., Veeraveedu P. T., Ma M., Thandavarayan R. A., Sukumaran V. та ін. Protective effect of carvedilol on daunorubicin-induced cardiotoxicity and nephrotoxicity in rats. Toxicology. 2010. Vol. 274, № 1–3. P. 18–26. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tox.2010.05.003
Asakawa T., Matsushita S. Coloring condition of thiobarbituric acid test for detecting lipid hydroperoxides. Lipids. 1980. Vol. 15, № 3. P. 137–140.
Bagno L., Hatzistergos K. E., Balkan W., Hare J. M. Mesenchymal stem cell-based therapy for cardiovascular disease: progress and challenges. Molecular Therapy. 2018. Vol. 26, № 7. P. 1610–1623. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2018.05.009
Botelho A. F. M., Lempek M. R., Branco S. E. M. T., Nogueira M. M., de Almeida M. E., Costa A. G., Freitas T. G., Rocha M. C. R. C., Moreira M. V. L., Barreto T. O., Santos J. C., Lavalle G., Melo M. M. Coenzyme Q10 cardioprotective effects against doxorubicin- induced cardiotoxicity in Wistar rat. Cardiovascular Toxicology. 2020. Vol. 20, № 3. P. 222–234. DOI: https://doi.org/10.1007/s12012-019-09547-4
Camilli M., Cipolla C. M., Dent S., Minotti G., Cardinale D. M. Anthracycline cardiotoxicity in adult cancer patients: JACC: CardioOncology state-of-the-art review. JACC: CardioOncology. 2024. Vol. 6, № 5. P. 655–677. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaccao.2024.07.016
Caroline Evette Mathen. Patent. A61K35/12. Stem cell conditioned media for clinical and cosmetic applications. Application PCT/IN2018/050078. 2018. Publication of WO2018150440A1. URL: https://patents.google.com/patent/WO2018150440A1/
Ferreira J. R., Teixeira G. Q., Santos S. G., Barbosa M. A., Almeida-Porada G., Gonçalves R. M. Mesenchymal stromal cell secretome: influencing therapeutic potential by cellular pre-conditioning. Frontiers in Immunology. 2018. Vol. 9. P. 2837. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02837
Galchenko S. E. Extracts of cryopreserved fragments of xenoorgans: procurement and biological effect. Problems of Cryobiology and Cryomedicine. 2005. Vol. 15, № 3. P. 403–406.
Hadwan M. H., Hussein M. J., Mohammed R. M., Hadwan A. M., Saad Al-Kawaz H., Al-Obaidy S. S. M., Al Talebi Z. A. An improved method for measuring catalase activity in biological samples. Biological Methods and Protocols. 2024. Vol. 9, № 1. Article bpae015. DOI: https://doi.org/10.1093/biomethods/bpae015
Kalinovic S., Stamm P., Oelze M., Daub S., Kröller-Schön S., Kvandova M., Steven S., Münzel T., Daiber A. Comparison of three methods for in vivo quantification of glutathione in tissues of hypertensive rats. Free Radical Research. 2021. Vol. 55, № 11–12. P. 1048–1061. DOI: https://doi.org/10.1080/10715762.2021.2016735
Kuang Z., Ge Y., Cao L., Wang X., Liu K., Wang J., Zhu X., Wu M., Li J. Precision treatment of anthracycline-induced cardiotoxicity: an updated review. Current Treatment Options in Oncology. 2024. Vol. 25, № 8. P. 1038–1054. DOI: https://doi.org/10.1007/s11864-024-01238-9
Li H., Wang M., Huang Y. Anthracycline-induced cardiotoxicity: an overview from cellular structural perspective. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2024. Vol. 179. P. 117312. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2024.117312
Liao W., Rao Z., Wu L., Chen Y., Li C. Cariporide attenuates doxorubicin-induced cardiotoxicity in rats by inhibiting oxidative stress, inflammation and apoptosis partly through regulation of Akt/GSK-3β and Sirt1 signaling pathway. Frontiers in Pharmacology. 2022. Vol. 13. Article 850053. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2022.850053
Matsui H., Morishima I., Numaguchi Y., Toki Y., Okumura K., Hayakawa T. Protective effects of carvedilol against doxorubicin-induced cardiomyopathy in rats. Life Sciences. 1999. Vol. 65, № 12. P. 1265–1274. DOI: https://doi.org/10.1016/S0024-3205(99)00362-8
Narezkina A., Narayan H. K., Zemljic-Harpf A. E. Molecular mechanisms of anthracycline cardiovascular toxicity. Clinical Science (London). 2021. Vol. 135, № 10. P. 1311–1332. DOI: https://doi.org/10.1042/CS20200301
O'Brien C. G., Ozen M. O., Ikeda G., Vaskova E., Jung J. H., Bayardo N., Santoso M. R., Shi L., Wahlquist C., Jiang Z., Jung Y., Zeng Y., Egan E., Sinclair R., Gee A., Witteles R., Mercola M., Svensson K. J., Demirci U., Yang P. C. Mitochondria-rich extracellular vesicles rescue patient-specific cardiomyocytes from doxorubicin injury: insights into the SENECA trial. JACC: CardioOncology. 2021. Vol. 3, № 3. P. 428–440. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaccao.2021.05.006
Park J. H., Lee D. K., Kang H., Kim J. H., Nahm F. S., Ahn E., In J., Kwak S. G., Lim C. Y. The principles of presenting statistical results using figures. Korean Journal of Anesthesiology. 2022. Vol. 75, № 2. P. 139–150. DOI: https://doi.org/10.4097/kja.21508
Percie du Sert N., Hurst V., Ahluwalia A., Alam S., Avey M. T., Baker M., Browne W. J., Clark A., et al. The ARRIVE guidelines 2.0: updated guidelines for reporting animal research. PLOS Biology. 2020. Vol. 18, № 7. P. e3000410. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000410
Podyacheva E. Y., Kushnareva E. A., Karpov A. A., Toropova Y. G. Analysis of models of doxorubicin-induced cardiomyopathy in rats and mice: a modern view from the perspective of the pathophysiologist and the clinician. Frontiers in Pharmacology. 2021. Vol. 12. Article 670479. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2021.670479
Ranganath S. H., Levy O., Inamdar M. S., Karp J. M. Harnessing the mesenchymal stem cell secretome for the treatment of cardiovascular disease. Cell Stem Cell. 2012. Vol. 10, № 3. P. 244–258. DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2012.02.005
Serdar C. C., Cihan M., Yücel D., Serdar M. A. Sample size, power and effect size revisited: simplified and practical approaches in pre-clinical, clinical and laboratory studies. Biochemia Medica (Zagreb). 2021. Vol. 31, № 1. Article 010502. DOI: https://doi.org/10.11613/BM.2021.010502
Shaikh F., Dupuis L. L., Alexander S., Gupta A., Mertens L., Nathan P. C. Cardioprotection and second malignant neoplasms associated with dexrazoxane in children receiving anthracycline chemotherapy: a systematic review and meta-analysis. Journal of the National Cancer Institute. 2015. Vol. 108, № 4. P. djv357. DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/djv357
Sirota T. V. Standardization and regulation of the rate of the superoxide-generating adrenaline autoxidation reaction used for evaluation of pro/antioxidant properties of various materials. Biomeditsinskaia Khimiia. 2016. Vol. 62, № 6. P. 650–655. DOI: https://doi.org/10.18097/PBMC20166206650
Thoman C. J. The versatility of polysorbate 80 (Tween 80) as an ionophore. Journal of Pharmaceutical Sciences. 1999. Vol. 88, № 2. P. 258–260. DOI: https://doi.org/10.1021/js980216n
Veskoukis A. S., Margaritelis N. V., Kyparos A., Paschalis V., Nikolaidis M. G. Spectrophotometric assays for measuring redox biomarkers in blood and tissues: the NADPH network. Redox Report. 2018. Vol. 23, № 1. P. 47–56. DOI: https://doi.org/10.1080/13510002.2017.1392695
Vo J. B., Ramin C., Veiga L. H. S., Brandt C., Curtis R. E., Bodelon C., Barac A., Roger V. L., Feigelson H. S., Buist D. S. M., Bowles E. J. A., Gierach G. L., Berrington de González A. Long-term cardiovascular disease risk after anthracycline and trastuzumab treatments in US breast cancer survivors. Journal of the National Cancer Institute. 2024. Vol. 116, № 8. P. 1384–1394. DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/djae107
Wallace K. B., Sardão V. A., Oliveira P. J. Mitochondrial determinants of doxorubicin-induced cardiomyopathy. Circulation Research. 2020. Vol. 126, № 7. P. 926–941. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.119.314681
Wang Y., Zhu J., Ma Q., Zhou W., Yang L., Sheng S., Zhu F., Xia Z. Trends in mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles clinical trials 2014–2024: is efficacy optimal in a narrow dose range? Frontiers in Medicine (Lausanne). 2025. Vol. 12. P. 1625787. DOI: https://doi.org/10.3389/fmed.2025.1625787
Wong J., Soh C. H., Wang B., Marwick T. Long-term risk of heart failure in adult cancer survivors: a systematic review and meta-analysis. Heart. 2024. Vol. 110, № 19. P. 1188–1195. DOI: https://doi.org/10.1136/heartjnl-2024-324301
Zheng H., Zhan H. Dexrazoxane makes doxorubicin-induced heart failure a rare event in sarcoma patients receiving high cumulative doses. CardioOncology. 2025. Vol. 11, № 1. P. 29. DOI: https://doi.org/10.1186/s40959-025-00323-8
Zhou Y., Zhu Y., Wong W. K. Statistical tests for homogeneity of variance for clinical trials and recommendations. Contemporary Clinical Trials Communications. 2023. Vol. 33. Article 101119. DOI: https://doi.org/10.1016/j.conctc.2023.101119
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.
